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威尼斯城所有登入网址:化学学院张俊龙课题组与合作者利用“协同”策略构筑金属药物治疗脑卒中

  脑卒中,又称“中风”,是一种高发病率、死亡率和致残率的急性脑血管疾。晌苯裎:ι】档闹饕膊≈。研究表明,缺血性脑卒中会产生大量活性氧物种(Reactive Oxygen Species, ROS),引起神经元氧化应激受损,产生炎性反应、细胞凋亡和组织损伤。长期以来,清除ROS被视作治疗缺血性脑卒中的关键,但往往伴随着有害的副反应(如Fenton反应产生高活性的羟基自由基·OH),带来对脑组织的二次伤害。因此,发展脑卒中分子药物不仅需要高效地清除ROS能力,更要避免产生有害物质的副反应。

  威尼斯城所有登入网址化学与分子工程学院张俊龙课题组与高松院士课题组、威尼斯城所有登入网址第一医院康磊课题组和美国德州大学奥斯汀分校的Jonathan Sessler课题组合作,发挥各自在金属仿酶、分子磁学、动物模型及药学等多个领域的优势,首次报道利用“协同”策略构筑金属仿酶小分子治疗缺血性脑卒中,相关成果在《美国化学会志》(Yingying NingYan HuoHaozong XueYujing DuYuhang YaoAdam C. SedgwickHengyu LinCuicui LiShang-Da JiangBing-Wu WangSong GaoLei Kang*Jonathan L. Sessler* and Jun-Long Zhang*J. Am. Chem. Soc.,2020,142, 10219–10227.)发表,研究论文的标题为“Tri-Manganese(III) Salen-Based Cryptands: A Metal Cooperative Antioxidant Strategy that Overcomes Ischemic Stroke DamageIn Vivo”。

 

研究策略

 

  在长期模拟天然多核金属酶结构的基础上(Adv. Synth. Catal., 2012,354, 1529;Dalton Trans., 2013, 42, 5390; Chin. Chem. Lett., 2015, 26, 937; Inorganics.,2018, 6, 20),张俊龙课题组积极探寻金属仿酶小分子的生物医学应用。他们发现,在具有C3-对称性的分立式三核锰化合物中,过氧化氢(H2O2)体外分解速率相对于单核化合物大大提高(6~7倍),同时产生羟基自由基的副反应(Fenton反应)几乎被完全抑制。他们与高松课题组合作,进行了中间体(自由基和顺磁物种)的捕捉和表征,提出金属-金属的协同作用加快过氧化氢分解(均裂)的机理。如上图所示,中间体Mn=O的空间结构可能协助过氧化氢的质子吸收(protonabsorb),形成无害的氧气分子。

 

催化过氧化氢分解的相关产物、中间体的表征

 

推测的协同机理

 

  为了进一步验证协同作用在金属药物设计中的应用,他们与康磊课题组和Jonathan Sessler课题组合作,模拟临床动脉阻塞引起的脑缺血。在大鼠脑缺血再灌注模型(MACAO)中,锰单核和三核化合物实现对脑组织的抗氧化保护,给药后行为障碍(追尾现象)明显改善,脑组织受损体积显著减小。研究团队通过神经行为学评分、FDG脑显像、病理切片染色(TTC、HE、TUNEL、IHC)等手段评价了化合物的治疗效果,表明三核化合物给药后的治疗效果相对单核化合物显著增加。另外,由于锰化合物也被广泛研究作为造影剂应用于核磁共振成像,这为“影像介导治疗”提供了可能。免疫组化结果显示,三核锰化合物治疗后缺血皮质中caspase-3 和Bax的水平显著降低,表现出神经保护作用。

 

a)大鼠MACAO模型的手术示意图;b)颅内注射三核化合物后不同时间点的脑磁共振成像图;c)手术对照组与三核化合物治疗组的FDG脑显像结果;d)健康对照组、手术对照组、DMSO组、三核或单核化合物治疗组的TTC染色结果,其中白色区域为缺血受损区域;e)手术对照组、DMSO组、三核或单核化合物治疗组的脑组织受损体积

 

  该研究为金属仿酶化学(Biomimetic Inorganic Chemistry)提供了研究新范式,发掘了金属仿酶小分子在疾病的治疗和诊断中的潜在用途,也为金属药物的设计提供了新思路。宁莹莹博士为该论文的第一作者。张俊龙、康磊和Jonathan Sessler为共同通讯作者。合作者还包括高松、王炳武和蒋尚达等老师。近期,ChemistryViews.org网站以“Manganese Complex Protects against H2O2-Induced Stroke Damage”为题推介该工作。该研究得到了国家自然科学基金委员会、科技部以及北京分子科学国家研究中心的经费支持。

 

  来源:化学与分子工程学院

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