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威尼斯城所有登入网址:孙育杰课题组与合作者揭示线粒体DNA分配新机制

    在人类细胞中,成百上千个线粒体DNA(mtDNA)以拟核(nucleoids)的形式均匀分布在线粒体网络中。线粒体拟核在细胞中的均匀分布对维持线粒体DNA的稳定以及线粒体正常行使功能至关重要[1,2]。目前的观点认为,线粒体拟核在细胞中的运动是受限的,其在线粒体中的均匀分布依赖于线粒体的融合和分裂过程[3-6]。然而,细胞内是否存在拟核的主动运输过程,以及这种主动运输过程是如何帮助线粒体拟核实现均匀分布目前尚无定论。

    9月8日,威尼斯城所有登入网址BIOPIC/生命科学学院/膜生物学国家重点实验室研究员孙育杰课题组与中国科学院生物物理所李栋课题组合作,在Nature Communications杂志上发表文章“ER-mitochondria contacts promote mtDNA nucleoids active transportation via mitochondrial dynamic tubulation”报道了线粒体拟核的一种新型分配机制。

    研究人员借助GI-SIM超分辨成像技术,对细胞内的线粒体以及线粒体拟核的动态过程进行多色、高速、长时程的超分辨成像。线粒体动态管化是指马达蛋白KIF5B在线粒体本体上沿着微管拖出一条动态细管[7]。研究人员发现线粒体拟核可以随着线粒体动态管化过程进入拖出的细管并最终定位在管子尖端。研究者发现线粒体拟核随着动态管化运动的过程并非仅仅是一种搭车行为,线粒体拟核会以超过管子延伸的速度在细管中做主动运动(图1)。

 

图1.线粒体动态管化过程介导拟核的运输

 

    此外,研究人员还发现动态管化过程经常起始于内质网与线粒体的互作位置,这也是mtDNA广泛存在与合成的位置(图2)。当对内质网、线粒体和线粒体拟核同时成像,研究人员发现起始于内质网与线粒体互作位置的动态管化过程可以介导线粒体拟核的主动运输。

 

图2.线粒体动态管化起始于内质网与线粒体互作区域

 

    研究人员对上述线粒体拟核的主动运输过程的分子机制进行了探究。研究人员用超分辨成像以及免疫共沉淀的方法,证明了线粒体内膜上的Mic60蛋白可以分别和线粒体基质中的拟核以及线粒体的外膜蛋白Miro1相互作用。Miro1同时也是KIF5B在线粒体上的受体蛋白,并且富集在内质网与线粒体的互作位置。此外,敲低Mic60会导致Miro1蛋白量的降低、拟核的聚集、内质网与线粒体互作位置的稳定性降低。这些证据表明,位于内质网与线粒体互作位置的线粒体拟核可以通过Mic60-Miro1蛋白间接地与KIF5B蛋白相互作用,从而随着KIF5B介导的动态管化过程进行主动运动(图3)。研究者发现,由线粒体动态管化介导的拟核运输对拟核在线粒体外围网络中的分布非常重要。研究者通过敲低Mic60蛋白来阻断线粒体拟核与KIF5B的连接,发现线粒体拟核集中分布在细胞核周围的线粒体中,而细胞外围线粒体网络中很少有线粒体拟核。

 

图3.线粒体动态管化介导拟核运输的分子机制模型

 

    综合以上结果,文章提出线粒体拟核可以通过起始于内质网与线粒体互作位置的动态管化进行运输,并对其分子机制进行了探究。该模型对解释线粒体拟核在线粒体网络的分布提供了新的视角,对研究线粒体拟核在相关疾病以及衰老中的功能具有重要意义。

    威尼斯城所有登入网址BIOPIC/生命科学学院的秦金珊博士为文章第一作者,孙育杰、李栋为本文的共同通讯作者。中科院生物物理所郭玉婷博士,威尼斯城所有登入网址薛博鑫博士、博士生石鹏、陈扬副研究员、蒿慧文博士、赵淑娟博士、吴聪颖研究员,悉尼科技大学苏乾博士,清华大学俞立教授对本文作出了重要贡献。

 

    参考文献:

    [1] Friedman JR, Nunnari J. Mitochondrial form and function. Nature505, 335-343 (2014).

    [2] Nunnari J, Suomalainen A. Mitochondria: In Sickness and in Health. Cell148, 1145-1159 (2012).

    [3] Iborra FJ, Kimura H, Cook PR. The functional organization of mitochondrial genomes in human cells. BMC Biol2, 9 (2004).

    [4] Chen H, et al. Mitochondrial Fusion Is Required for mtDNA Stability in Skeletal Muscle and Tolerance of mtDNA Mutations. Cell141, 280-289 (2010).

    [5] Chen H, McCaffery JM, Chan DC. Mitochondrial fusion protects against neurodegeneration in the cerebellum. Cell130, 548-562 (2007).

    [6] Ban-Ishihara R, Ishihara T, Sasaki N, Mihara K, Ishihara N. Dynamics of nucleoid structure regulated by mitochondrial fission contributes to cristae reformation and release of cytochrome c. Proc Natl Acad Sci U S A110, 11863-11868 (2013).

    [7] Wang C, et al. Dynamic tubulation of mitochondria drives mitochondrial network formation. Cell Res25, 1108-1120 (2015).

 

      来源: 生物医学前沿创新中心

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